北理工課題組在新型可電離脂質(zhì)核酸載體及降血脂藥物研究方面取得進(jìn)展
發(fā)布日期：2022-03-17 供稿：前沿交叉科學(xué)研究院
編輯：石殊倫 審核：唐水源 閱讀次數(shù)：
近日,，北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院黃淵余課題組在新型可電離脂質(zhì)的核酸遞送載體以及降血脂siRNA藥物研究方面取得重要研究進(jìn)展,。該成果以《Thermostable ionizable lipid-like nanoparticle (iLAND) for RNAi treatment of hyperlipidemia》為題發(fā)表于《Science Advances》（IF= 14.136）。該論文第一作者為北京理工大學(xué)生命學(xué)院/前沿交叉科學(xué)研究院博士研究生胡泊,，通訊作者為黃淵余教授,。前沿交叉院李博副研究員、梁興杰兼職教授等亦參與了研究和討論,。
核酸生物醫(yī)藥,，包括小干擾核酸（siRNA）、信使核酸（mRNA）,、反義核酸（ASO）,、基因編輯系統(tǒng)（CRISPR/Cas）等，是人類未來制藥技術(shù)的代表性方向,?；趍RNA的新型核酸疫苗（Moderna的mRNA-1273、BioNTech/輝瑞的BNT162b2）在全球新冠疫情防控中發(fā)揮了重要作用,。同時(shí),，與傳統(tǒng)小分子藥物、抗體蛋白藥物相比,，siRNA藥物具有靶點(diǎn)范圍更廣,、藥效時(shí)間更長、開發(fā)周期更短,、成功率更高等突出優(yōu)勢,。但缺乏安全高效、生產(chǎn)可控,、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的體內(nèi)遞送系統(tǒng),，是上述核酸藥物或疫苗研發(fā)所面臨的關(guān)鍵“卡脖子”難題?？呻婋x脂質(zhì)納米顆粒（ionizable lipid nanoparticle, iLNP）是最具前景,、應(yīng)用最成熟、競爭最激烈的遞送載體類型,。
近幾年,，黃淵余團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)新型可電離脂質(zhì)分子庫，從中選擇了不同結(jié)構(gòu)的親水頭和不同基團(tuán)的疏水尾,，組合并合成了其中4種可電離脂質(zhì)作為研究代表,。研究人員利用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）將含有可電離脂質(zhì)、磷脂,、膽固醇,、聚乙二醇脂質(zhì)的候選配方從1024個(gè)降至64個(gè)，表征其理化性質(zhì),，并在細(xì)胞水平進(jìn)行了活性篩選,。結(jié)果顯示,，這些候選配方均實(shí)現(xiàn)了siRNA的高效負(fù)載，且大部分實(shí)現(xiàn)了對(duì)靶標(biāo)mRNA的高效抑制,。最后,，研究人員將最優(yōu)選的脂質(zhì)納米體系命名為iLAND（ionizable lipid assisted nucleic acid delivery system/可電離脂質(zhì)輔助的核酸遞送系統(tǒng)，也稱為intelligent LANDing technology/智能“著陸”技術(shù)）,。
接著,，研究人員用iLAND負(fù)載靶向ApoB基因的siRNA。在小鼠體內(nèi)單次注射0.01-3 mg/kg該制劑后,，檢測到iLAND介導(dǎo)的半數(shù)有效劑量（ED50）低至0.18 mg/kg,，單次給藥后4周仍可實(shí)現(xiàn)約50%的基因抑制。此外,，所有接受測試的動(dòng)物均耐受良好,，血清生化以及病理學(xué)分析結(jié)果也證明iLAND具有良好的體內(nèi)安全性。
圖1 siRNA@iLAND的遞送效率以及安全性評(píng)估
進(jìn)一步,，研究人員分別以飼料誘導(dǎo)的高脂血小鼠,、db/db轉(zhuǎn)基因小鼠以及人源化載脂蛋白C3（ApoC3）轉(zhuǎn)基因小鼠作為疾病動(dòng)物模型，模擬了人類由不健康飲食引起的高脂血癥以及單基因表達(dá)異常誘發(fā)的高脂血癥,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,，在經(jīng)過重復(fù)給藥后，0.25mg/kg的siRNA制劑在三種模型中均將疾病動(dòng)物的血脂水平調(diào)整至與正常動(dòng)物相當(dāng)?shù)乃?。此外?.5mg/kg的siRNA在db/db小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了97%的靶標(biāo)mRNA表達(dá)下調(diào),。在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，血脂水平在停藥后4周后回復(fù)到治療前,?？偟膩碚f，由iLAND遞送的siRNA極為高效地抑制了靶標(biāo)mRNA的表達(dá),，進(jìn)而帶來了十分積極的降血脂治療效果,。
圖2 在小鼠疾病模型上進(jìn)行的藥效試驗(yàn)。
iLAND體系除了具備遞送效率高,、安全性好、療效佳的優(yōu)點(diǎn)外,，還顯示了良好的化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和制劑穩(wěn)定性,，具備優(yōu)良的藥物開發(fā)潛力。進(jìn)一步,，iLAND還擁有理想的體內(nèi)遞送mRNA的效果（數(shù)據(jù)未發(fā)表）,。上述研究成果已提交PCT專利申請(qǐng)。
論文鏈接: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm1418
附作者簡介：
黃淵余,，北京理工大學(xué)教授,、課題組長,、博士生導(dǎo)師；國家級(jí)青年人才獲得者,、北京市科技新星,。研究興趣主要圍繞核酸技術(shù)與藥物/疫苗展開。以通訊/第一作者在Sci Adv,、Signal Transduct Target Ther,、Nano Lett等發(fā)表論文50余篇，IF>10論文20余篇,；共發(fā)表論文約80篇,，撰寫10余部專著章節(jié)，申請(qǐng)14件專利,。曾獲得中美納米醫(yī)學(xué)與納米生物技術(shù)學(xué)會(huì)“未來之星”獎(jiǎng)（2019）等榮譽(yù),；是中國生物物理學(xué)會(huì)納米生物學(xué)分會(huì)秘書長，另多個(gè)學(xué)會(huì)理事或委員,；是Exploration副主編（Wiley出版）,、Chinese Chemical Letters、生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展等多個(gè)期刊(青年)編委,。
教師主頁: https://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT
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