北理工課題組在功能化外泌體抗腫瘤研究方面取得重要進(jìn)展
發(fā)布日期：2022-06-13 供稿：前沿交叉科學(xué)研究院
編輯：朱倩云 審核：唐水源 閱讀次數(shù)：
近日,，國(guó)際著名期刊Advanced Science (IF="16.806)" 報(bào)道了北京理工大學(xué)黃淵余課題組在功能化外泌體抗腫瘤治療方面的研究進(jìn)展,，相關(guān)成果以“Conscription of Immune Cells by Light-Activatable Silencing NK-Derived Exosome (LASNEO) for Synergetic Tumor Eradication”為題在線發(fā)表。該工作第一作者為北京理工大學(xué)生命學(xué)院/前沿交叉科學(xué)研究院博士研究生張萌潔,，通訊作者為北京理工大學(xué)黃淵余教授,。
自然殺傷（Natural Killer, NK）細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，其作為先天免疫的重要組成部分在腫瘤治療中具有重要的應(yīng)用,。NK細(xì)胞來(lái)源的外泌體（NK-derived Exosome, NEO）一定程度地“遺傳”了NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能,，外泌體的直徑約為30–120 nm（NK細(xì)胞的直徑約為10 μm），其在腫瘤組織具有更好的滲透能力,，因而NEO是具有良好應(yīng)用前景和潛力的抗腫瘤生物制劑,。然而，NEO自身的抗腫瘤效應(yīng)不夠強(qiáng),，如何顯著提高NEO的免疫調(diào)節(jié)能力或賦予其多機(jī)制協(xié)同的抗腫瘤能力,，是實(shí)現(xiàn)臨床有效治療的關(guān)鍵問題。
基于此,，黃淵余團(tuán)隊(duì)通過電穿孔將親水性小干擾核酸（siRNA）裝載到NEO內(nèi)部,，并將疏水性光敏劑小分子Ce6負(fù)載到NEO膜上，構(gòu)建了一種“可光激活的沉默性NK外泌體（Light-activatable silencing NK-derived exosomes, LASNEO）”體系,。該納米體系進(jìn)入細(xì)胞后,，可以在660nm光照條件下產(chǎn)生活性氧（ROS），實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力治療的同時(shí),，促進(jìn)siRNA入胞并釋放到細(xì)胞質(zhì)中,，提高其基因沉默效果；同時(shí)ROS還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變,，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟,，進(jìn)一步提高小鼠體內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答；當(dāng)siRNA選擇靶向PD-L1的siRNA時(shí),，抑制腫瘤細(xì)胞的PD-L1基因表達(dá)，可重建T細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷能力,。因此,，LASNEO體系具有調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的能力，通過多機(jī)制協(xié)同的策略實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療（圖1）,。
圖1 LASNEO制備過程及其抗腫瘤機(jī)制示意圖
首先,，研究人員用NEO處理腫瘤細(xì)胞，通過RNA-seq技術(shù)對(duì)腫瘤細(xì)胞中上調(diào)和下調(diào)的基因進(jìn)行分析,，同時(shí)結(jié)合Western Blot等生化實(shí)驗(yàn),，證明經(jīng)過NEO處理后，腫瘤細(xì)胞的凋亡通路基因顯著變化,，證明了NEO可以促發(fā)“類NK細(xì)胞”的殺傷效應(yīng),。隨后,，研究人員在細(xì)胞水平上驗(yàn)證了LASNEO的入胞能力和機(jī)制，以及ROS生成情況,、細(xì)胞凋亡作用等,。接著，研究人員用LASNEO負(fù)載拮抗PLK1基因的siRNA（siPLK1）在荷瘤小鼠模型上開展了實(shí)驗(yàn),，證實(shí)LASNEO擁有良好的抗腫瘤作用,。最后，通過負(fù)載拮抗PD-L1的siRNA（siPD-L1）,，LASNEO下調(diào)了小鼠腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá),，流式細(xì)胞術(shù)的結(jié)果顯示光照的LASNEO引起了CD8+ T細(xì)胞的升高，提高了M1型巨噬細(xì)胞的比例,，同時(shí)促進(jìn)了DC細(xì)胞的成熟,，這表明LASNEO成功重塑了腫瘤組織的免疫微環(huán)境，調(diào)動(dòng)了多類免疫細(xì)胞,，通過多種機(jī)制的協(xié)同實(shí)現(xiàn)了有效的抗腫瘤治療,。同時(shí)，LASNEO還具備良好的穩(wěn)定性和安全性,，其制備過程也簡(jiǎn)單可控,。上述研究成果已提交專利申請(qǐng)。
附作者簡(jiǎn)介：
黃淵余,，北京理工大學(xué)教授,、博士生導(dǎo)師；入選國(guó)家級(jí)青年人才,、北京市科技新星,。研究?jī)?nèi)容主要圍繞核酸技術(shù)與藥物/疫苗展開。以通訊/第一作者在Sci Adv,、Signal Transduct Target Ther等發(fā)表論文約60篇,，IF>10論文近30篇；共發(fā)表論文約90篇,，撰寫10余部專著章節(jié),，申請(qǐng)16件專利。曾獲得中美納米醫(yī)學(xué)與納米生物技術(shù)學(xué)會(huì)“未來(lái)之星”獎(jiǎng)（2019）等榮譽(yù),；是中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)納米生物學(xué)分會(huì)秘書長(zhǎng),，另多個(gè)學(xué)會(huì)理事或委員；是Exploration副主編（Wiley出版）,、Chinese Chemical Letters,、生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展等多個(gè)期刊(青年)編委。
課題組主頁(yè): https://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT
論文鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201135
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