北理工團隊在臨床未滿足的胰腺炎、關節(jié)炎藥物治療取得重要進展
發(fā)布日期：2025-04-17 供稿：化學與化工學院 攝影：化學與化工學院
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近日,，北京理工大學化學與化工學院醫(yī)藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室梁建華課題組,，以天然產(chǎn)物二苯乙烯為先導物，基于骨架躍遷策略成功優(yōu)選出一種“新型可溶性環(huán)氧水解酶”（sEH）抑制劑DJ-89（化合物77）,，為臨床需求未滿足的胰腺炎和關節(jié)炎的治療帶來新策略,，2025年4月14日以“Discovery of Phenylacylpiperidine as Novel sEH Inhibitors through Scaffold Hopping of Natural Stilbene”為題在線發(fā)表在國際權威的新藥研發(fā)期刊《 Journal of Medicinal Chemistry 》（文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00685）。該候選藥物的體外sEH酶抑制活性（IC50低至0.51 nM）遠高于現(xiàn)有臨床候選藥物EC5026,；并在急性和慢性炎癥動物模型中抗炎鎮(zhèn)痛藥效顯著,。在風濕性關節(jié)炎模型中DJ-89通過抑制肝臟中sEH酶活性，提高抗炎因子EET水平,，有效減輕組織和關節(jié)的炎癥癥狀,，顯著改善了動物的健康狀況。與現(xiàn)有關節(jié)炎臨床藥物治療方法相比,，DJ-89具有新的作用靶標和生物途徑,，具有優(yōu)異的臨床安全性，這一研究成果為風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療提供了全新的解決方案,。
圖1 二苯乙烯骨架躍遷得到DJ-89治療胰腺炎和關節(jié)炎
風濕性關節(jié)炎等慢性炎癥性疾病因高致殘率和現(xiàn)有藥物副作用大,、療效不穩(wěn)定等問題，而胰腺炎目前臨床沒有有效藥物,，長期面臨治療困境。sEH在炎癥調(diào)控中至關重要,，它代謝體內(nèi)的有益的抗炎因子—環(huán)氧二十碳三烯酸,，促使炎癥發(fā)展，成為抗炎藥物研發(fā)熱門靶點,。不過,，此前進入臨床II期試驗的sEH抑制劑，因藥代動力學缺陷或安全性問題折戟,，目前沒有任何藥物被批準上市,。這一現(xiàn)狀使得開發(fā)具有全新化學骨架的藥物變得尤為迫切，也極具重要意義,。此前,，我們設計了多種骨架的sEH抑制劑（ European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 266, 116113； European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 280.,； Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 18412?18447,； Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 22168-22190.）,。此次，我們基于“骨架躍遷”策略,，從天然二苯乙烯衍生物出發(fā),，設計合成了九種新型骨架化合物，最終篩選出以“苯乙酰哌啶”為核心骨架的DJ-89,。該藥物在多項實驗中表現(xiàn)出色：1）超強抑制活性：DJ-89對sEH的抑制活性（IC50 = 0.51 nM）比臨床候選藥EC5026（19 nM）和TPPU（44 nM）高數(shù)十倍,。2）獨特抗炎機制：通過提升EETs水平并降低其代謝產(chǎn)物DHETs，DJ-89顯著抑制促炎因子（TNF-α,、IL-1β）水平,，同時增加抗炎因子IL-10水平，這一“雙效調(diào)節(jié)”機制具有創(chuàng)新性,。3）體內(nèi)顯著療效：在類風濕性關節(jié)炎大鼠模型中,，DJ-89（10 mg/kg口服）有效減輕關節(jié)腫脹和骨侵蝕；在急性胰腺炎模型中,，其抑制胰腺組織的炎癥細胞浸潤效果突出,，同時血漿IL-6水平下降50%。4）優(yōu)異的安全性：對hERG和CYP酶影響微弱,，大幅降低臨床用藥風險,。5）藥代動力學良好：口服生物利用度達8.3%，半衰期1.89小時,，且主要富集于sEH表達量高的肝,、腎部位，腦部暴露量低,，預示其全身抗炎作用顯著且中樞副作用風險小,。
圖2 在急性胰腺炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果
圖3 在類風濕性關節(jié)炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果（左圖：大鼠關節(jié)腔切片，右圖：大鼠關節(jié)CT）
通過X射線晶體學解析了DJ-89與sEH復合物的共晶結構（PDB 編號: 9KPI）,，研究發(fā)現(xiàn)其苯乙酰哌啶骨架與sEH酶活性腔形成多重相互作用：脲基與Asp335,、Tyr466形成氫鍵，增強結合能力,；三氟甲氧基芐基通過π-π作用與His524結合,，增強親和力；哌啶環(huán)的構象約束減少分子柔性,，增加了額外的相互作用力,。相較于傳統(tǒng)sEH抑制劑，DJ-89的獨特結構使其在結合強度上實現(xiàn)提升,。
圖4 化合物77（DJ-89）與sEH的結合模式
總而言之,，通過天然產(chǎn)物二苯乙烯骨架躍遷得到苯乙酰基哌啶衍生物DJ-89（化合物77），借助調(diào)節(jié)體內(nèi)EET/DHET平衡,，顯著降低促炎因子TNF-α/IL-6,，并提升抗炎因子IL-10水平，實現(xiàn)"促炎因子-抗炎因子雙調(diào)控",。DJ-89兼具優(yōu)異藥代特性與安全性,，在胰腺炎和類風濕性關節(jié)炎等急慢性炎癥治療中展現(xiàn)重大潛力。
本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究重大項目資助,。
附作者簡介：
第一作者：北京理工大學博士生丁靜,，琶洲實驗室研究員朱旻楨。
通訊作者：梁建華,，北京理工大學教授,，醫(yī)藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室副主任，研究方向為重大疾病相關的新藥創(chuàng)制,；朱心紅,，杰青，琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心主任,，研究興趣為精神疾病發(fā)病機制和干預,；馮越，北京化工大學教授,，主要進行生物大分子蛋白質結構生物學,；王浩，北京化工大學博后,，主要進行生物大分子蛋白質結構生物學,。
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