北理工課題組研究揭示SMURF1通過促進受損溶酶體自噬降解維持細胞穩(wěn)態(tài)
發(fā)布日期：2024-10-11 供稿：生命學(xué)院 攝影：生命學(xué)院
編輯：肖雯 審核：常非 閱讀次數(shù)：
近日,，北京理工大學(xué)生命學(xué)院董磊教授課題組在自噬領(lǐng)域頂級期刊《Autophagy》最新發(fā)表題為“SMURF1 mediates damaged lysosomal homeostasis by ubiquitinating PPP3CB to promote the activation of TFEB”的研究論文。
巨自噬/自噬是通過形成自噬體和自噬溶酶體（成熟自噬體與溶酶體融合形成）來降解細胞內(nèi)受損的細胞器和/或錯誤折疊蛋白的重要的細胞循環(huán)過程,，并參與各種生理和病理過程,。自噬轉(zhuǎn)錄因子TFEB通過與溶酶體表達和調(diào)控（CLEAR）基序的靶基因結(jié)合,，也在溶酶體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。先前的研究發(fā)現(xiàn)MTORC1（MTOR復(fù)合物1）、RRAG,、TRIM16,、LC3脂質(zhì)化和 SMURF1在不同條件下參與TFEB的核轉(zhuǎn)運。一般來說,，TFEB（S211）可以被在溶酶體表面的MTORC1激酶磷酸化,，然后與YWHA（酪氨酸3-單氧酶/色氨酸5-單氧酶激活蛋白）/14-3-3結(jié)合，導(dǎo)致其在細胞質(zhì)中滯留,。且溶酶體受損會通過以ATG依賴的方式選擇性地損害 MTORC1介導(dǎo)的TFEB S211磷酸化減少,，降低與YWHA/14-3-3的結(jié)合。另外,，PPP3/calcineurin 是唯一受細胞內(nèi)鈣調(diào)控的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶,。活化的PPP3/calcineurin會使細胞質(zhì)中的TFEB去磷酸化,，會導(dǎo)致其核轉(zhuǎn)位并激活自噬相關(guān)基因,。然而，在溶酶體損傷情況下如何調(diào)節(jié)TFEB激活的聯(lián)動分子機制仍尚未清楚,。
北京理工大學(xué)生命學(xué)院董磊教授團隊前期發(fā)現(xiàn)阻斷SMURF1（SMAD特異性E3泛素蛋白連接酶通過抑制TFEB的核轉(zhuǎn)運,，從而阻礙對溶酶體損傷的自噬生成。半乳糖凝集素（galectins）識別內(nèi)膜溶酶體的損傷信號,，導(dǎo)致SMURF1和PPP3/calcineurin被招募到溶酶體上,，形成了LGALS3- SMURF1-PPP3/calcineurin復(fù)合體,，該復(fù)合體能夠穩(wěn)定TFEB，從而去磷酸激活TFEB并進行溶酶體生成相關(guān)基因的表達,。SMURF1作為一個連接環(huán)境壓力和自噬/自溶酶體聯(lián)動的核心蛋白,，參與調(diào)控了TFEB的激活。
該課題組最新發(fā)表的研究論文進一步闡釋了鈣離子依賴磷酸酶PPP3/calcineurin在溶酶體穩(wěn)態(tài)調(diào)控中復(fù)合物形成中的“橋梁”作用與SMURF1的協(xié)同機制,。首先,，PPP3CB作為橋梁，在溶酶體損傷后通過與LGALS3結(jié)合,，招募SMURF1,，形成LGALS3- SMURF1-PPP3/calcineurin復(fù)合體。其中,，PPP3CB通過去磷酸化LGALS3的方式促進LGALS3開放構(gòu)象的形成,，增加NT（N端尾部結(jié)構(gòu)域）和CRD（C端碳水化合物識別域）之間的解離。此外,，SMURF1能夠泛素化修飾PPP3CB（蛋白磷酸酶3催化亞基β）促進受損溶酶體的自噬降解,。在受到細胞內(nèi)的鈣信號刺激時，PPP3CB的第146位賴氨酸處被招募的SMURF1泛素化,。SMURF1對PPP3CB的K63泛素化增強了對TFEB的招募,。另一方面，活化的PPP3CB和調(diào)節(jié)亞基PPP3R1直接與TFEB相互作用,，促進TFEB的構(gòu)象校正,，進而激活TFEB靶向基因的轉(zhuǎn)錄（圖1）。
圖1 SMURF1參與溶酶體損傷后受損溶酶體清除過程的示意圖（圖源自于Autophagy）
這項研究揭示了PPP3CB及其泛素連接酶SMURF1對溶酶體損傷的細胞應(yīng)激響應(yīng)的關(guān)鍵機制,，解析TFEB在溶酶體損傷情況下亞細胞定位的通路的分子機制在未來有利于SMURF1作為治療應(yīng)激相關(guān)疾病的潛在藥物靶點的可行性,。
原文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2407709
分享到：