北理工團隊在光激活外泌體增敏腫瘤免疫治療方面取得重要進展
發(fā)布日期：2022-09-17 供稿：前沿交叉科學(xué)研究院
編輯：朱倩云 審核：唐水源 閱讀次數(shù)：
近日,，國際頂級期刊Advanced Materials（影響因子32.086）報道了北京理工大學(xué)黃淵余課題組在光激活外泌體增敏腫瘤免疫治療方面的研究進展,，相關(guān)成果以“Photoactivatable Silencing Extracellular Vesicle (PASEV) Sensitizes Cancer Immunotherapy”為題發(fā)表。該工作第一作者為北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院/生命學(xué)院博士后陸梅博士,、國家納米科學(xué)中心邢昊楠博士,，通訊作者為國家納米科學(xué)中心梁興杰研究員（北理工兼職教授）、北理工黃淵余教授,，北理工為論文第一單位,。
臨床上患者對單一免疫療法的總體響應(yīng)率僅為10-30%。如何提高患者響應(yīng)率是腫瘤免疫治療領(lǐng)域有待攻克的重點,。最近研究發(fā)現(xiàn),，P21活化激酶4（p21-activated kinase 4,，PAK4）是腫瘤阻止殺傷性T細胞浸潤,，實現(xiàn)免疫逃逸的關(guān)鍵靶點。在低T細胞浸潤患者的腫瘤組織中,，PAK4表達豐富。此外,，免疫原性弱也是導(dǎo)致腫瘤免疫治療耐受的重要因素,。胞外囊泡是新一代的藥物遞送載體，近年來廣泛用于siRNA等核酸藥物的遞送,，具低免疫原性,、良好的循環(huán)穩(wěn)定性及腫瘤趨向性。
基于此,，梁興杰研究員與黃淵余教授團隊設(shè)計了新型的光激活胞外囊泡（PASEV），將免疫浸潤與免疫激活進行有機組合,，協(xié)同增敏腫瘤免疫治療,。首先,，針對腫瘤阻止免疫細胞浸潤、實現(xiàn)免疫逃逸的關(guān)鍵靶點PAK4,，設(shè)計可特異沉默PAK4表達的siRNA（siPAK4）,，并將其與光可激活、活性氧（ROS）敏感的聚乙烯亞胺（PEI）進行組裝,，形成納米復(fù)合物,。然后，用M1型巨噬細胞的胞外囊泡對納米復(fù)合物核心進行偽裝,，賦予其良好的生物相容性,、良好的循環(huán)穩(wěn)定性及腫瘤趨向性（圖1）。
圖1 PASEV的制備及抗腫瘤機制示意圖
作者闡明了光激活胞外囊泡增敏腫瘤免疫治療的機制,，siPAK4可從源頭上有效沉默腫瘤“守衛(wèi)兵”PAK4的表達,，阻斷WNT/β-catenin信號通路，增加腫瘤組織中趨化因子CCL4等的表達水平,，從而將細胞毒性T淋巴細胞招募到腫瘤內(nèi)部,，浸潤腫瘤組織；光激活聚合物材料則可通過免疫原性細胞死亡級聯(lián)反應(yīng)（ICD）增強腫瘤免疫原性,，促進樹突細胞成熟,，激活細胞毒性CD8+ T細胞（圖2）。該研究為提高當(dāng)前腫瘤免疫治療的響應(yīng)率,，實現(xiàn)免疫增敏提供了新思路,。
圖2 PASEV增敏腫瘤免疫治療的機制
論文鏈接: https://doi.org/10.1002/adma.202204765
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