北理工團(tuán)隊(duì)在第五代抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯設(shè)計(jì)及機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展
發(fā)布日期：2024-07-12 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院 攝影：化學(xué)與化工學(xué)院
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近日,，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華教授與復(fù)旦大學(xué)林金鐘教授團(tuán)隊(duì)合作,，在抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯設(shè)計(jì)合成及機(jī)制研究方面取得的重要進(jìn)展。相關(guān)成果以“Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens”為題發(fā)表于高水平期刊《Cell Discovery》,。北京理工大學(xué)為第一通訊單位,，化學(xué)與化工學(xué)院博士生馬聰璇和復(fù)旦大學(xué)博士李曄為共同第一作者，梁建華教授和林金鐘教授為共同通訊作者,。北京大學(xué)臨床藥理研究所李耘副研究員和中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所趙飛研究員對(duì)本工作給予了重要支持,。
臨床抗生素半數(shù)以上通過作用于核糖體，抑制或阻斷細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用,。然而抗生素的長期使用以及細(xì)菌的進(jìn)化使得細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重,，其中erm耐藥基因表達(dá)的甲基化酶會(huì)導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和鏈陽菌素B類的抗菌位點(diǎn)即核糖體A2058甲基化修飾,，這類交叉耐藥被稱作MLSB類耐藥,。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素自發(fā)現(xiàn)以來因其副作用小被廣泛用于上下呼吸道細(xì)菌性感染、支原體肺炎等的治療,。第三代大環(huán)內(nèi)酯泰利霉素以及臨床三期的索利霉素通過額外作用于A752對(duì)于部分耐藥菌具有抗菌活性,，但是對(duì)組成型erm耐藥菌特別是金黃色葡萄球菌以及靶標(biāo)突變的支原體活性不足，且由于其嚴(yán)重的肝毒性被限制使用，目前臨床在研的新型大環(huán)內(nèi)酯與泰利霉素靶標(biāo)一致,，陷入同質(zhì)化競爭,。
梁建華團(tuán)隊(duì)將大環(huán)內(nèi)酯與喹諾酮通過特定的側(cè)鏈連接，得到了作用于核糖體新位點(diǎn)C2586-C1782的新型大環(huán)內(nèi)酯MCX-219和MCX-190,，對(duì)各種耐藥菌具有優(yōu)異的抗菌活性,，目前尚未有任何一種MLSB類抗生素報(bào)道作用該位點(diǎn)。經(jīng)冷凍電鏡解析復(fù)合物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)MCX-190與野生型和耐藥型金黃色葡萄球菌核糖體均能產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)合,，不受A2058是否受甲基化影響（圖 a）,，喹諾酮骨架與核糖體A2062與C2586-C1782形成穩(wěn)定的“三明治”結(jié)構(gòu)，喹諾酮的酮酸結(jié)構(gòu)與堿基磷酸骨架通過水和鎂離子介導(dǎo)形成氫鍵（圖b）,，該結(jié)構(gòu)完全阻塞新生肽輸出通道,，因此對(duì)于組成型erm的金黃色葡萄球菌以及堿基突變的耐藥支原體具有很好的抗菌活性。選取2021年在全國收集的不同種類耐藥菌進(jìn)行抗菌活性測(cè)試驗(yàn)證了化合物的高活性（圖c）,?；衔镌谠思?xì)胞比在真核細(xì)胞抑制蛋白質(zhì)翻譯具有高選擇性，比泰利霉素呈現(xiàn)更優(yōu)的體外抗菌活性,，覆蓋耐藥病原菌廣,，且具有病原菌細(xì)胞累積高，人源細(xì)胞毒性低,，血藥和肺部組織濃度高的優(yōu)點(diǎn),。
化合物的與核糖體結(jié)合模式以及抗菌活性
該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了大環(huán)內(nèi)酯作用于核糖體的新位點(diǎn)C2586-C1782,，為下一代的MLSB抗生素的理性設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ),，同時(shí)也突破了大環(huán)內(nèi)酯無法抗組成型erm耐藥金黃色葡萄球菌的錯(cuò)誤認(rèn)知，對(duì)其他高水平耐藥的組成型erm耐藥菌如肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌等也具有更高的活性,。有望引領(lǐng)第五代抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素的開發(fā),。
論文信息：Cong-Xuan Ma#, Ye Li#, Wen-Tian Liu, Yun Li, Fei Zhao, Xiao-Tian Lian, Jing Ding, Si-Meng Liu, Xie-Peng Liu, Bing-Zhi Fan, Li-Yong Liu, Feng Xue, Jian Li, Jue-Ru Zhang, Zhao Xue, Xiao-Tong Pei, Jin-Zhong Lin*, Jian-Hua Liang* Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens. Cell Discovery, 2024, 10（75）DOI: 10.1038/s41421-024-00702-y
附通訊作者簡介：
梁建華，教授,，博士生導(dǎo)師,，新藥創(chuàng)制與綠色合成研究所所長，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室副主任,。研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué),，致力于治療各種重大疾病的相關(guān)創(chuàng)新藥物開發(fā)，研究興趣包括抗耐藥菌抗炎藥物,、抗神經(jīng)退行性藥物和抗糖尿病藥物等領(lǐng)域,。目前主持參與國家研發(fā)重點(diǎn)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金以及北京市自然科學(xué)基金等課題項(xiàng)目,。在Eur. J. Med. Chem.,、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Med. Chem.,、J. Antibiotics等主流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表通訊作者論文30余篇,，第一發(fā)明人授權(quán)專利9項(xiàng)、美國專利1項(xiàng)和PCT專利4項(xiàng),。
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