北理工在光動力協(xié)同小核酸藥物抗腫瘤方面取得進展

發(fā)布日期：2021-01-08 供稿：前沿交叉科學研究院

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近期，北京理工大學黃淵余課題組在小干擾核酸（siRNA）和光動力療法（PDT）聯(lián)合治療肝癌方面取得新進展，相關研究成果以“ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment”為題發(fā)表在頂級期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》(IF=8.758)上。該工作第一作者為北京理工大學博士研究生張萌潔，通訊作者為北京理工大學黃淵余研究員。

作為RNA干擾（RNAi）的主要類型，小干擾RNA（siRNA，小核酸）是未來生物制藥領域的新興代表性技術之一。目前全球已有3種siRNA藥物獲批上市（Onpattro、Givlaari、Oxlumo）。但siRNA藥物需要進入到細胞質(zhì)才能發(fā)揮作用，如何高效入胞、并進一步高效從內(nèi)涵體中逃逸到細胞質(zhì)，是十分重要而挑戰(zhàn)的科學問題。光動力療法(PDT)是指利用光敏藥物和激光治療特定疾病的一種新方法。在氧氣存在的情況下，用特定波長照射病變部位，能選擇性地使病變組織的光敏藥物活化，在此過程中產(chǎn)生的活性氧（ROS）可對目標組織及細胞進行殺傷，實現(xiàn)治療。同時，有研究表明ROS可提高細胞膜和內(nèi)涵體膜的通透性，這將有利于siRNA藥物入胞和內(nèi)涵體逃逸。

圖1 PPTC/siRNA作用機制示意圖及研究思路

基于以上考量，該研究設計了一種聚乙二醇（PEG）修飾、ROS響應的陽離子聚合物PPTC，該陽離子聚合物可高效負載抗RRM2基因的siRNA藥物，形成穩(wěn)定、均一的PPTC/siRRM2納米藥物體系。RRM2是一種脫氧核糖核酸酶還原亞基，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，沉默RRM2可促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡。該復合物進入到細胞后，在近紅外光的照射下能有效降解聚合物、產(chǎn)生ROS，ROS可破壞內(nèi)涵體膜、促進內(nèi)涵體逃逸，同時破壞細胞膜使腫瘤細胞發(fā)生凋亡。而進入胞質(zhì)的siRNA抑制RRM2的表達，可有效阻止癌細胞增殖，從而從“促凋亡、抑增殖”雙角度實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤治療（圖1）。

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圖2 PPTC/siRNA復合物在細胞水平的效應和機制研究

研究人員首先在肝癌細胞上轉(zhuǎn)染該小核酸藥物體系，激光共聚焦顯微鏡（Confocal）結(jié)果顯示，該體系可高效進入到細胞中；且相比于未光照組，經(jīng)光照處理后，siRNA的內(nèi)涵體逃逸效率得到有效提高（圖2A）。生物電鏡（BioTEM）的研究證明，該體系經(jīng)光照后產(chǎn)生的ROS，可有效提高細胞膜通透性，并對腫瘤細胞進行殺傷（圖2B）。

圖3 PPTC/siRNA在CDX和PDX腫瘤模型中的藥效研究

進一步，研究人員在小鼠上分別建立了肝癌細胞系異種移植的CDX模型（圖3A-C）和肝癌患者癌組織異種移植的PDX腫瘤模型（圖3D-F）。研究表明，在這兩種腫瘤模型中，PPTC/siRNA藥物體系均可有效抑制腫瘤生長，促進癌細胞凋亡。值得注意的是，數(shù)據(jù)證明該藥物體系表現(xiàn)出良好的光動力與siRNA治療協(xié)同效應，相比于單獨使用siRNA或單獨進行光照處理，二者聯(lián)合可顯著提高RRM2的基因沉默效率，提升小鼠腫瘤生長的抑制效果（圖3A-B）。同時，該復合物在細胞和動物體內(nèi)都展現(xiàn)出了良好的安全性。

該工作為如何提高siRNA藥物的遞送效率（進入靶細胞、逃出內(nèi)涵體到達胞質(zhì)）提供了新思路，并為近紅外光觸發(fā)的小核酸藥物和光動力協(xié)同抗腫瘤治療提供了示例。

作者簡介：

黃淵余，北京理工大學研究員、課題組長、博士生導師。研究興趣主要圍繞核酸技術與藥物展開。目前在Nano Today、Adv Funct Mater、Nano Lett、Biotechnol Adv等期刊發(fā)表SCI論文50余篇；其中第一或通訊作者論文30余篇，含IF>10論文13篇、ESI高被引論文3篇。著述專著6章、中文教材1部；申請專利6件，含授權PCT專利2件。先后主持國家自然科學基金等項目10余項。入選北京市科技新星（2020）、北京市科協(xié)先進工作者（2020）等榮譽。是中國生物物理學會納米生物學分會秘書長、理事，另4個學會理事或委員，及多個期刊編委。

論文詳情：

Mengjie Zhang, Yuhua Weng, Ziyang Cao, Shuai Guo, Bo Hu, Mei Lu, Weisheng Guo, Tongren Yang, Chunhui Li, Xianzhu Yang, and Yuanyu Huang*. ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment. ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 32289?32300.

教師主頁：http://arims.bit.edu.cn/xzdw/qnggjs/tbyjy/178349.htm

論文鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/acsami.0c06614

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