北理工在光動(dòng)力協(xié)同小核酸藥物抗腫瘤方面取得進(jìn)展
發(fā)布日期：2021-01-08 供稿：前沿交叉科學(xué)研究院
編輯：朱倩云 審核：唐水源 閱讀次數(shù)：近期，北京理工大學(xué)黃淵余課題組在小干擾核酸（siRNA）和光動(dòng)力療法（PDT）聯(lián)合治療肝癌方面取得新進(jìn)展,，相關(guān)研究成果以“ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment”為題發(fā)表在頂級(jí)期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》(IF=8.758)上,。該工作第一作者為北京理工大學(xué)博士研究生張萌潔,，通訊作者為北京理工大學(xué)黃淵余研究員,。
作為RNA干擾（RNAi）的主要類(lèi)型，小干擾RNA（siRNA,，小核酸）是未來(lái)生物制藥領(lǐng)域的新興代表性技術(shù)之一,。目前全球已有3種siRNA藥物獲批上市（Onpattro、Givlaari,、Oxlumo）,。但siRNA藥物需要進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)才能發(fā)揮作用，如何高效入胞,、并進(jìn)一步高效從內(nèi)涵體中逃逸到細(xì)胞質(zhì),，是十分重要而挑戰(zhàn)的科學(xué)問(wèn)題。光動(dòng)力療法(PDT)是指利用光敏藥物和激光治療特定疾病的一種新方法,。在氧氣存在的情況下,，用特定波長(zhǎng)照射病變部位，能選擇性地使病變組織的光敏藥物活化,，在此過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧（ROS）可對(duì)目標(biāo)組織及細(xì)胞進(jìn)行殺傷,，實(shí)現(xiàn)治療。同時(shí),，有研究表明ROS可提高細(xì)胞膜和內(nèi)涵體膜的通透性,，這將有利于siRNA藥物入胞和內(nèi)涵體逃逸。
圖1 PPTC/siRNA作用機(jī)制示意圖及研究思路
基于以上考量,，該研究設(shè)計(jì)了一種聚乙二醇（PEG）修飾,、ROS響應(yīng)的陽(yáng)離子聚合物PPTC，該陽(yáng)離子聚合物可高效負(fù)載抗RRM2基因的siRNA藥物,，形成穩(wěn)定,、均一的PPTC/siRRM2納米藥物體系。RRM2是一種脫氧核糖核酸酶還原亞基,，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),，沉默RRM2可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。該復(fù)合物進(jìn)入到細(xì)胞后,，在近紅外光的照射下能有效降解聚合物,、產(chǎn)生ROS，ROS可破壞內(nèi)涵體膜,、促進(jìn)內(nèi)涵體逃逸,，同時(shí)破壞細(xì)胞膜使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。而進(jìn)入胞質(zhì)的siRNA抑制RRM2的表達(dá),，可有效阻止癌細(xì)胞增殖,，從而從“促凋亡、抑增殖”雙角度實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤治療（圖1）,。
圖2 PPTC/siRNA復(fù)合物在細(xì)胞水平的效應(yīng)和機(jī)制研究
研究人員首先在肝癌細(xì)胞上轉(zhuǎn)染該小核酸藥物體系,，激光共聚焦顯微鏡（Confocal）結(jié)果顯示,，該體系可高效進(jìn)入到細(xì)胞中；且相比于未光照組,，經(jīng)光照處理后,，siRNA的內(nèi)涵體逃逸效率得到有效提高（圖2A）。生物電鏡（BioTEM）的研究證明,，該體系經(jīng)光照后產(chǎn)生的ROS,，可有效提高細(xì)胞膜通透性，并對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷（圖2B）,。
圖3 PPTC/siRNA在CDX和PDX腫瘤模型中的藥效研究
進(jìn)一步,，研究人員在小鼠上分別建立了肝癌細(xì)胞系異種移植的CDX模型（圖3A-C）和肝癌患者癌組織異種移植的PDX腫瘤模型（圖3D-F）。研究表明,，在這兩種腫瘤模型中,，PPTC/siRNA藥物體系均可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,。值得注意的是，數(shù)據(jù)證明該藥物體系表現(xiàn)出良好的光動(dòng)力與siRNA治療協(xié)同效應(yīng),，相比于單獨(dú)使用siRNA或單獨(dú)進(jìn)行光照處理,，二者聯(lián)合可顯著提高RRM2的基因沉默效率，提升小鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制效果（圖3A-B）,。同時(shí),，該復(fù)合物在細(xì)胞和動(dòng)物體內(nèi)都展現(xiàn)出了良好的安全性。
該工作為如何提高siRNA藥物的遞送效率（進(jìn)入靶細(xì)胞,、逃出內(nèi)涵體到達(dá)胞質(zhì)）提供了新思路,，并為近紅外光觸發(fā)的小核酸藥物和光動(dòng)力協(xié)同抗腫瘤治療提供了示例。
作者簡(jiǎn)介：
黃淵余,，北京理工大學(xué)研究員,、課題組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師,。研究興趣主要圍繞核酸技術(shù)與藥物展開(kāi),。目前在Nano Today、Adv Funct Mater,、Nano Lett,、Biotechnol Adv等期刊發(fā)表SCI論文50余篇；其中第一或通訊作者論文30余篇,，含IF>10論文13篇,、ESI高被引論文3篇。著述專(zhuān)著6章,、中文教材1部,；申請(qǐng)專(zhuān)利6件,，含授權(quán)PCT專(zhuān)利2件。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目10余項(xiàng),。入選北京市科技新星（2020）,、北京市科協(xié)先進(jìn)工作者（2020）等榮譽(yù)。是中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)納米生物學(xué)分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng),、理事,，另4個(gè)學(xué)會(huì)理事或委員，及多個(gè)期刊編委,。
論文詳情：
Mengjie Zhang, Yuhua Weng, Ziyang Cao, Shuai Guo, Bo Hu, Mei Lu, Weisheng Guo, Tongren Yang, Chunhui Li, Xianzhu Yang, and Yuanyu Huang*. ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment. ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 32289?32300.
教師主頁(yè)：http://arims.bit.edu.cn/xzdw/qnggjs/tbyjy/178349.htm
論文鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/acsami.0c06614
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