91麻豆五十路|果冻传媒一区|91制片厂收费吗|国产尤物av午夜精品一区二区|科普一下天美传媒|精品亚洲成a人在线|麻豆传媒映画男优一阿伟|国产精品熟女91九色|麻豆传媒映画映百科全书|自拍区偷拍亚洲最新,精东影业精一禾传媒,麻豆映画传媒安卓下载,糖心系列唐伯虎vlog已更新

北理工團隊在高尿酸血癥治療方面取得重要進展


近日,,北京理工大學(xué)生命學(xué)院/前沿交叉科學(xué)研究院黃淵余教授課題組以“Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA”為題在Nature Communications雜志上發(fā)表研究論文。在該研究工作中,,作者通過“返祖”策略或“返/反進化”策略成功將高尿酸血癥動物模型的血液尿酸濃度維持在正常水平,,為臨床上高尿酸血癥的治療提供了新策略和新方法。該文的通訊作者為北京理工大學(xué)黃淵余教授,,第一作者為北京理工大學(xué)生命學(xué)院在站博士后張萌潔博士,、已出站博士后Abid Hussain博士;北理工為第一單位,。

近年來,,高尿酸血癥患者呈明顯上升和年輕化的趨勢,我國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%,,非同日2次空腹血尿酸水平超過420 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥,,可能會導(dǎo)致痛風(fēng)、尿酸腎病等疾病,,且易引起包括高血壓,、慢性腎病等并發(fā)癥,。預(yù)計全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)將在2030年達到14.2億人,中國高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)在2030年或?qū)⑦_到2.4億人,;痛風(fēng)和高尿酸血癥將日益成為繼“三高”(高血脂,、高血壓、高血糖)之后的“第四高”,。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,,人體內(nèi)80%的嘌呤由細胞代謝產(chǎn)生,20%從食物中獲得,。導(dǎo)致尿酸升高的原因主要是尿酸生成過多,、以及尿酸排泄減少,其中90%的高尿酸血癥與腎臟尿酸排泄下降有關(guān),。目前,,降尿酸藥物主要有三類,(1)減少尿酸的產(chǎn)生:如別嘌醇,、非布司他等,;(2)增強尿酸的尿液排泄:如苯溴馬隆、丙磺舒等,;(3)促進尿酸分解的藥物:如普瑞凱西,、拉布立酶等(僅在國外使用)。然而,,現(xiàn)有治療藥物在安全性,、有效性和長期治療時的患者依從性等方面仍存在明顯局限,研究和開發(fā)安全性,、有效性俱佳的新型降尿酸藥物是臨床上高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的迫切需求,。

尿酸及其堿金屬鹽和堿土金屬鹽的水溶性很低(微溶于水),濃度過高很容易在人體內(nèi)重結(jié)晶,,導(dǎo)致痛風(fēng)等疾病,。自然界的絕大多數(shù)哺乳動物能表達有活性的尿酸酶(Urate oxidase, Uox),可將尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素,,尿囊素易溶于水,,可隨尿液排出體外,因此這些動物不會發(fā)生高尿酸血癥,。然而,在部分靈長類動物(大型猿類,、人類)進化過程中,,尿酸酶基因多次發(fā)生突變,最終失去了酶活性,,導(dǎo)致尿酸成為嘌呤代謝的終產(chǎn)物(圖1),,從而提升了血液尿酸水平,;這是因為適當(dāng)升高的血液尿酸水平有助于維持直立行走所需要的血壓,且有利于大腦的發(fā)育,。但也正因此基因突變,,結(jié)合現(xiàn)代人的生活、工作,、飲食習(xí)慣的變化,,越來越多的人群血液尿酸水平過高,又進一步引發(fā)痛風(fēng)等諸多疾病,。

圖1 嘌呤代謝通路與進化的關(guān)系,。A 尿酸代謝方式示意圖;B 尿酸酶進化示意圖

該論文作者基于前期自主研發(fā)的可電離脂質(zhì)分子A1-D1-5( Huang Y*, et al. Sci Adv. 2022; PCT/CN2021/094937 )設(shè)計和制備了一種高效遞送mRNA(mUox)并表達尿酸酶的脂質(zhì)納米顆粒體系(mUox@iLAND),。首先,,體內(nèi)mRNA表達及分布實驗數(shù)據(jù)表明,與已上市的可電離核酸遞送脂質(zhì)DLin-MC3-DMA,、SM-102的脂質(zhì)納米顆粒相比,,A1-D1-5脂質(zhì)納米顆粒(iLAND)表現(xiàn)出相當(dāng)甚至更優(yōu)的核酸遞送能力(圖2)。

圖2 與DLin-MC3-DMA以及SM-102相比,,A1-D1-5表現(xiàn)出相當(dāng)或更優(yōu)的核酸遞送效率

進一步對小鼠肝臟進行切片分析,,用FITC標(biāo)記的鬼筆環(huán)肽對肝臟各類細胞的骨架進行染色,以區(qū)分肝實質(zhì)細胞(星號)與非實質(zhì)細胞(箭頭),。結(jié)果顯示,,脂質(zhì)納米顆粒iLAND經(jīng)過靜脈注射后可將mRNA遞送至肝實質(zhì)細胞中,這進一步揭示了iLAND在肝臟積累主要是通過脂質(zhì)納米顆粒主動進入肝實質(zhì)細胞,,而非通過被動清除作用進入Kupffer細胞等其它肝細胞(圖3),。

圖3 iLAND通過主動靶向肝實質(zhì)細胞在肝臟積累。星號代表肝實質(zhì)細胞,,箭頭代表非實質(zhì)細胞(包括Kupffer細胞,、星狀細胞等)

進一步,該工作還自主建立了一種新的高尿酸血癥動物模型,,與文獻報道的其它高尿酸血癥動物模型(僅能在數(shù)小時內(nèi)維持較高的血尿酸水平)不同,,該新模型的血尿酸濃度可在數(shù)周內(nèi)穩(wěn)定維持在高水平。通過持續(xù)監(jiān)測血尿酸水平,,mUox@iLAND在兩種小鼠高尿酸血癥模型中均表現(xiàn)出了良好的降尿酸效果,,實驗終點對小鼠肝臟及血清分別進行非靶向代謝組學(xué)分析,結(jié)果進一步驗證了mUox@iLAND的治療效果和安全性(圖4),。

圖4 mUox@iLAND在高尿酸血癥小鼠模型中表現(xiàn)出良好的降尿酸效果和安全性

不同于市面上的其它降尿酸藥物(需每天口服),,mUox@iLAND經(jīng)單次靜脈注射后,可主動靶向到肝實質(zhì)細胞并重新表達尿酸酶,,尿酸酶可將動物體內(nèi)微溶于水的尿酸進一步轉(zhuǎn)化為易溶于水的尿囊素,,從而有效降低血尿酸水平,、且維持在與健康動物相當(dāng)?shù)乃剑瑢崿F(xiàn)了高效且安全的治療(圖5),。相信隨著脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù),、mRNA序列優(yōu)化技術(shù)的不斷改進,將可進一步提高藥物的有效作用時間,,降低患者用藥頻率,,提高患者的依從性。

image.png

圖5 mUox@iLAND經(jīng)單次給藥后可實現(xiàn)安全高效的降尿酸效果

該工作得到了北京炫景瑞醫(yī)藥科技有限公司,、澳門大學(xué),、國家納米科學(xué)中心等單位的幫助和支持;得到了國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學(xué)基金,、中國博士后科學(xué)基金等基金的資助。

論文詳情:Mengjie Zhang#, Abid Hussain#, Bo Hu, Haiyin Yang, Chunhui Li, Shuai Guo, Xiaofeng Han, Bei Li, Yunlu Dai, Yuhong Cao, Hang Chi, Yuhua Weng, Cheng-Feng Qin, Yuanyu Huang*. Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA. Nat Commun 2024;15: 6463.

鏈接:https://doi.org/10.1038/s41467-024-50752-9


附作者簡介:

黃淵余,,北京理工大學(xué)長聘教授,,博士生導(dǎo)師,主要從事核酸藥物與疫苗研究,。目前以通訊/第一作者在Nat Rev Bioeng,、Sci Adv、Nat Commun,、Signal Transduct Target Ther,、Adv Mater、Trends Mol Med,、Adv Funct Mater,、Adv Sci等發(fā)表論文80余篇,IF>10論文40余篇,,ESI高被引論文10篇,,熱點論文2篇;共發(fā)表論文120余篇,,撰寫10余部專著,、2部教材章節(jié),申請專利40余件,,含PCT專利10余件,。入選國家級青年人才(2021)、北京市科技新星(2020),、全球前2%頂尖科學(xué)家榜單(2020至今)等,;是Exploration創(chuàng)刊副主編(Wiley出版)、Trends in Molecular Medicine顧問編委,、Chinese Chemical Letters等多個期刊(青年)編委,。


分享到: