北理工課題組在自組裝多肽分子識(shí)別方面取得進(jìn)展
發(fā)布日期：2022-09-19 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院
編輯：段凱龍 審核：王振華 閱讀次數(shù)：
近日,，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院王蔚芝課題組在自組裝多肽介導(dǎo)的活體分子識(shí)別分析方面取得重要研究進(jìn)展,，相關(guān)成果以“Tailored Cross-β Assemblies to Establish the Peptides‘Dominos’for Anchoring the Undruggable Pharmacophores”為題發(fā)表在化學(xué)類頂級(jí)國(guó)際期刊《Angewandte Chemie International Edition》（《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》，影響因子16.823）,。本文的唯一通訊作者為北京理工大學(xué)王蔚芝研究員,，第一作者為北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院博士研究生張黎民。
復(fù)雜體系中超分子結(jié)構(gòu)的精確控制是分子自組裝和活體分子識(shí)別領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn),，特別是對(duì)于側(cè)鏈性質(zhì)豐富的多肽,。與生命體中蛋白質(zhì)的形成過(guò)程相似，多肽自組裝也是基于多肽分子形成二級(jí)結(jié)構(gòu)（α-螺旋,、β-折疊等）,，繼而形成多種納米結(jié)構(gòu)的分級(jí)組裝過(guò)程。目前,，人們?cè)谡{(diào)控β-折疊組裝行為方面做了大量工作,，可通過(guò)精確的分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)組裝體中β-折疊堆積程度，扭轉(zhuǎn)角度等參數(shù)的調(diào)控,。然而,，目前仍難以建立組裝體“結(jié)構(gòu)-活性”之間的聯(lián)系。尤其是在復(fù)雜的生物體中,，如何通過(guò)合理分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)組裝與識(shí)別之間的協(xié)同仍然存在嚴(yán)重挑戰(zhàn),。
基于上述問(wèn)題，王蔚芝課題組通過(guò)調(diào)控Bola型肽鏈的極性頭基大小實(shí)現(xiàn)了相應(yīng)組裝體中β-折疊傾斜角度從0°-30°-40°的調(diào)控,，類似于倒塌的多米諾骨牌,。此外，β-折疊的傾斜能將部分活性殘基側(cè)鏈展示在組裝體的表面可實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-L1（程序性死亡配體）的識(shí)別,，從而具有抗腫瘤的潛力,。
圖1 多米諾骨牌狀多肽組裝體的分子排布
文章首先采用從頭設(shè)計(jì)和“一珠一物”組合化學(xué)肽庫(kù)微流控篩選的策略，得到了一條能特異性靶向免疫檢查點(diǎn)PD-L1的Bola型多肽NQ30,。通過(guò)對(duì)NQ30中親疏水界面上殘基的突變得到了極性不同的NQ0和NQ40兩條多肽,。組裝結(jié)果表明,，三條多肽形成了不同的形貌，其中NQ0形成了納米帶,，NQ30形成了納米纖維和納米帶共存的結(jié)構(gòu),，而NQ40形成了均一的納米管。
圖2 多肽序列及形貌表征
進(jìn)一步的采用小角中子散射,，圓二色光譜,，XRD以及分子動(dòng)力學(xué)模擬等手段對(duì)多肽自組裝機(jī)理進(jìn)行了解釋。證明了多肽自組裝過(guò)程中的排除體積效應(yīng)導(dǎo)致組裝體中β-折疊產(chǎn)生了不同程度的傾斜,。這種特殊的分子排布行為能將具有靶標(biāo)識(shí)別活性的殘基側(cè)鏈特異性的展示在組裝體表面,，從而高效建立組裝體結(jié)構(gòu)-性能之間的關(guān)系。
圖3 多肽組裝機(jī)理表征
最后,，在分子,，細(xì)胞以及活體水平上驗(yàn)證了“多米諾”骨牌狀組裝體的抗腫瘤效果。證明了NQ40體系能在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)成納米纖維,，可高效抑制腫瘤生長(zhǎng),。
圖4 多肽組裝體在分子，細(xì)胞以及活體水平上的抗腫瘤效果
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