北理工團(tuán)隊(duì)在廣譜抗冠狀病毒藥物研究方面取得重要進(jìn)展
發(fā)布日期：2024-02-23 供稿：前沿交叉科學(xué)研究院 攝影：前沿交叉科學(xué)研究院
編輯：楊婧 審核：陳棋 閱讀次數(shù)：
新發(fā)突發(fā)傳染病給全球帶來巨大的健康負(fù)擔(dān),，特別是呼吸道感染性疾病更容易造成全球大流行,，是人類難以躲避的敵人。目前累計(jì)發(fā)現(xiàn)7種可以感染人的冠狀病毒,，包括2002年暴發(fā)的SARS-CoV,、2012年暴發(fā)的MERS-CoV，以及2019年底開始至今的SARS-CoV-2疫情都給人類生命健康造成重大損失,。新冠疫情發(fā)展至今,，隨著病毒的不斷突變導(dǎo)致已上市的疫苗及抗病毒藥物不可避免的出現(xiàn)“失效”情況，傳統(tǒng)的“一病一藥”的抗病毒策略已經(jīng)不能有效控制迅速傳播的疫情,，發(fā)展廣譜性抗冠狀病毒藥物對(duì)于控制現(xiàn)階段疫情及防范未知的冠狀病毒感染具有重要意義,。
新冠病毒刺突蛋白Spike（S蛋白）是介導(dǎo)SARS-CoV-2識(shí)別并感染機(jī)體細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白，也是目前主要的疫苗及抗病毒藥物靶點(diǎn),。然而疫情至今新冠病毒已累積了上千種突變,，其中絕大部分集中于S蛋白，這也是導(dǎo)致以該靶點(diǎn)研發(fā)的疫苗和抗病毒藥物失效的關(guān)鍵原因,。新冠病毒核衣殼蛋白Nucleocapsid（N蛋白）是負(fù)責(zé)包裹病毒基因組的重要蛋白,，其在冠狀病毒的進(jìn)化過程中具有較好的保守性，特別是其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域NTD (N-terminal domain)和CTD (C-terminal domain),，是開發(fā)廣譜抗病毒藥物的理想靶點(diǎn)之一,。基于核酸的治療劑,，因其開發(fā)快,、靶向特異性高以及副作用少,，在新冠肺炎（或其它感染性疾病）的防治方面潛力巨大,。開發(fā)一種基于新冠N蛋白核酸適配體(Aptamer)的治療方案是控制冠狀病毒肺炎的一種潛在有效方法,。
近日，北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院,、生命學(xué)院黃淵余教授團(tuán)隊(duì)在Nature出版集團(tuán)旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy (IF="39.3)" 發(fā)表題為Aptamers targeting SARS-CoV-2 nucleocapsid protein exhibit potential anti pan-coronavirus activity的研究論文,，基于毛細(xì)管電泳（CE）指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（CE-Based SELEX）篩選N蛋白的高親和力、特異性的核酸適配體,，通過真病毒中和實(shí)驗(yàn)從上百條適配體中篩選鑒定了6條具有廣譜冠狀病毒中和活性的核酸適配體并解析了其抗病毒機(jī)制。研究結(jié)果顯示,，6條適配體與新冠病毒N蛋白結(jié)合位點(diǎn)在目前WHO公布的VOCs（Variants of Concern）中高度保守,，且對(duì)于新冠Omicron（BA.5）突變株與野生型毒株具有相當(dāng)?shù)闹泻托Ч４送猓?條核酸適配體與感染人的7種冠狀病毒N蛋白均表現(xiàn)出較高的親和力,，且對(duì)于冠狀病毒HCoV-OC43同樣具有優(yōu)異的抗病毒效果,。進(jìn)一步的機(jī)制研究明確了相關(guān)適配體通過與冠狀病毒核酸競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合N蛋白，阻斷病毒的組裝過程進(jìn)而達(dá)到抗病毒效果,。
綜上所述,，本研究篩選鑒定了冠狀病毒N蛋白的高親和性核酸適配體，為開發(fā)廣譜抗冠狀病毒藥物和檢測(cè)試劑提供了重要潛在方案,，具有良好的應(yīng)用前景,。該研究相關(guān)內(nèi)容已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利。
北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院/生命學(xué)院黃淵余教授,、廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥教授以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院楊歌副研究員為本論文的通訊作者,，北理工前沿交叉科學(xué)研究院楊明輝副教授、已畢業(yè)學(xué)生李春輝博士及深圳市第三人民醫(yī)院葉國(guó)國(guó)博士為該論文的共同第一作者,。深圳市第三人民醫(yī)院劉映霞院長(zhǎng),、南方醫(yī)科大學(xué)沈晨光教授給予了本研究大力支持。相關(guān)研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金,、北京理工大學(xué)學(xué)術(shù)啟動(dòng)基金的支持。
此外,，楊明輝副教授作為共同通訊作者與深圳市第三人民醫(yī)院劉映霞院長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表的廣譜抗冠狀病毒多肽藥物“A peptide derived from SARS-CoV-2 nucleocapsid protein with broad-spectrum anti-coronavirus activity”,，也于近日背靠背發(fā)表在病毒學(xué)雜志Journal of Medical Virology (IF="12.7)。設(shè)計(jì)的多肽藥物不僅對(duì)新冠野生型及Omicron突變株有較好的中和效果,，對(duì)其它人冠狀病毒HCoV-OC43及NL63均有抑制感染的保護(hù)效果,。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01748-w
附作者簡(jiǎn)介：
黃淵余，北京理工大學(xué),，長(zhǎng)聘教授,，國(guó)家級(jí)青年人才,、北京市科技新星，入選全球前2%頂尖科學(xué)家榜單（2020至今連續(xù)四年）,。主要圍繞核酸技術(shù)與藥物/疫苗開展研究,，以通訊/第一作者在Nat Rev Bioeng、Sci Adv,、Signal Transduct Target Ther,、Adv Mater等發(fā)表論文70余篇，IF>10論文約40篇,，ESI高被引論文10篇,、熱點(diǎn)論文2篇；共發(fā)表論文110余篇,，總被引逾6000次,，撰寫10余部專著章節(jié)，申請(qǐng)約40件專利,。前期曾負(fù)責(zé)系列小核酸藥物技術(shù)平臺(tái)建立和管線研發(fā),，其中4個(gè)藥物已進(jìn)入臨床I-II研究；獲得北京市自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（第九）,、廣西自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（第五）等,；是中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)納米生物學(xué)分會(huì)秘書長(zhǎng)，另多個(gè)學(xué)會(huì)委員或理事,；是Exploration創(chuàng)刊副主編（Wiley出版）,、Trends in Molecular Medicine顧問編委、另多個(gè)期刊(青年)編委,。
楊明輝,，北京理工大學(xué)預(yù)聘副教授（特別研究員）、博士生導(dǎo)師,。近年來主要圍繞感染性疾病的核酸疫苗及藥物研發(fā)開展研究,，以第一或通訊在Nat Microbiol、Signal Transduct Target Ther,、Innovation,、Am J Resp Crit Care、Emerg Microbes Infec,、Autophagy,、Engineering等期刊發(fā)表相關(guān)研究論文30余篇，相關(guān)文章被NEJM,、JAMA,、Nature Medicine、Nature Reviews Microbiology等期刊累計(jì)引用超3000次,。擔(dān)任中國(guó)疫苗行業(yè)協(xié)會(huì)疫苗基礎(chǔ)研究專委會(huì)委員,，擔(dān)任Exploration (IF≈20)期刊Academic Editor,，以及Vaccines、Frontiers in lmmunology,、Frontiers in Pharmacology等期刊Guest Editor,；申請(qǐng)發(fā)明專利7項(xiàng)，授權(quán)2項(xiàng),。作為課題或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人承擔(dān)科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目5項(xiàng),。
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