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　　在國(guó)家杰出青年科學(xué)基金,、國(guó)家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目的資助下,，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院“生物轉(zhuǎn)化與合成生物系統(tǒng)”研究團(tuán)隊(duì)李春教授課題組在生物化學(xué)國(guó)際知名期刊《Journal of Biological Chemistry》雜志上發(fā)表題為“Structure-guided engineering of the substrate specificity of a fungal β-glucuronidase toward triterpenoid saponins” 的研究論文,。這項(xiàng)研究由北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院李春教授課題組與中科院生物物理所江濤研究員課題組合作完成,。文章鏈接：http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M117.801910

　　圖1. PGUS酶的晶體結(jié)構(gòu)及其關(guān)鍵活性區(qū)域

　　萜烯類糖苷化合物是一類重要的天然產(chǎn)物,，因其具有重要的生物活性和藥用價(jià)值被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥,、食品和精細(xì)化工等領(lǐng)域,。相比化學(xué)合成糖苷存在立體選擇性差,、工藝復(fù)雜等問題,，酶在催化合成糖苷過程中具有良好的立體選擇性。β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）屬于糖苷水解酶家族GH1,，GH2和GH79家族,，能特異性水解D-葡糖醛酸糖基與苷元之間的β-糖苷鍵，在代謝性疾病的診斷和藥物開發(fā)中均有重要的應(yīng)用,。目前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并解析了來源于人和細(xì)菌的GUS酶的晶體結(jié)構(gòu)（Science, 2010. 330(6005): 831-835; Nature Structural Biology, 1996. 3(4): 375-81）,，本課題組在國(guó)際上首次解析了來自真菌的β-葡萄糖醛酸苷酶的結(jié)構(gòu)及其與天然底物的識(shí)別催化機(jī)制。

　　圖2. PGUS酶特異性水解GL生產(chǎn)GAMG和GA的結(jié)構(gòu)機(jī)理

　　在本研究中,，研究人員利用基因組數(shù)據(jù)挖掘,、目標(biāo)基因表達(dá)及其酶的高效制備、蛋白質(zhì)純化與晶體學(xué)研究,，解析了來源于真菌Aspergillus oryzae中的β-葡萄糖醛酸苷酶 (PGUS)及其與產(chǎn)物單葡萄糖醛酸基甘草次酸（GAMG）的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),，揭示了PGUS在活性中心的疏水底物通道、催化關(guān)鍵活性口袋的區(qū)域結(jié)構(gòu),，其序列與結(jié)構(gòu)分析顯示屬于糖苷水解酶GH2家族,。酶學(xué)性質(zhì)表征PGUS具有嚴(yán)格的糖基特異性和寬泛的苷元適應(yīng)性的分子機(jī)制，進(jìn)一步通過結(jié)構(gòu)比較,，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)PGUS進(jìn)行了分子理性設(shè)計(jì)（圖2）,。在底物結(jié)合口袋中建立了其飽和突變文庫(kù)，通過篩選獲得的一系列突變酶,，能夠特異的催化水解甘草酸(GL)生產(chǎn)GAMG,，底物特異性>95%，為進(jìn)一步進(jìn)行糖苷酶的分子改造提供了啟示,。該研究成果將有利于蛋白質(zhì)工程策略構(gòu)建更高效的特異性糖苷水解酶,，為酶法合成甘草次酸衍生物類藥物提供性質(zhì)更優(yōu)良的酶源。

　　生物轉(zhuǎn)化與合成生物系統(tǒng)研究團(tuán)隊(duì)自2005年在北理工成立以來,，專注于抗逆生物催化和合成生物學(xué)的研究,，已在Metab Eng、Curr Opin Biotech,、AIChE J,、JBC、Chem Eng Sci,、Chem Eng J,、ACS Synth Biol、Nucleic Acids Res,、Ind Eng Chem Res和Bioresource Technol等生物化學(xué)工程與化學(xué)工程領(lǐng)域的頂級(jí)期刊上發(fā)表文章120余篇,，獲授權(quán)發(fā)明專利21項(xiàng)，獲省部級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì)5項(xiàng),。課題組致力于利用合成生物技術(shù)和酶催化技術(shù)革新傳統(tǒng)微生物發(fā)酵與生物轉(zhuǎn)化模式,，將繼續(xù)開展天然產(chǎn)物合成途徑的構(gòu)建,、路徑的優(yōu)化與精確調(diào)控和生物過程集成的研究，為實(shí)現(xiàn)綠色,、高效的藥物,、生物基化學(xué)品的生物制造提供新思路和新方法。