北理工在抗耐藥菌藥物研發(fā)上取得重要進(jìn)展
發(fā)布日期：2019-04-25 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院
編輯：李亞鑫 審核：李春 閱讀次數(shù)：臨床上原有抗生素紛紛失效,，耐藥菌日益泛濫，每年歐洲和美國(guó)死于耐藥菌感染的人數(shù)均高達(dá)2-3萬(wàn),，而這一情況在亞洲地區(qū)尤為嚴(yán)重,。許多藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)均優(yōu)先投入心血管和癌癥等疾病的藥物研發(fā)中，導(dǎo)致細(xì)菌性感染的研發(fā)管道中藥物也十分匱乏,。如果這一情況持續(xù)到2050年,，死于耐藥菌感染的人數(shù)將首超癌癥，高達(dá)1000萬(wàn),，而亞洲將占近半數(shù),。2011年，WHO對(duì)此表達(dá)“下一個(gè)全球危機(jī)”的憂慮,，并呼吁“今天不行動(dòng),，明天無(wú)藥可用”。
北理工梁建華團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)國(guó)家在重大疾病治療上的需求,，十余年一直從事抗耐藥菌紅霉素藥物的設(shè)計(jì)合成,，與美國(guó)普渡大學(xué)、301醫(yī)院,、協(xié)和醫(yī)學(xué)院,、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院等長(zhǎng)期合作，在抗耐藥菌紅霉素上取得系列進(jìn)展,，因此受邀在藥物化學(xué)重要綜述期刊《Current Topics in Medicinal Chemistry》（2013, 13(24):3131-3164）《Expert Opinion on Therapeutic Patents》（2015, 25(1): 119-123）上發(fā)表紅霉素進(jìn)展的特邀綜述和特邀評(píng)論,。
紅霉素抑制細(xì)菌核糖體中蛋白的輸出，是抑菌劑,。臨床用于細(xì)菌性肺炎和支原體肺炎感染等致死性重癥的治療,。目前這類(lèi)耐藥菌主要是識(shí)別紅霉素，表達(dá)外排泵蛋白并將其外排到細(xì)胞外,，或者表達(dá)甲基化轉(zhuǎn)移酶將核糖體RNA上原先紅霉素結(jié)合靶點(diǎn)甲基化，降低相互作用力,。梁建華團(tuán)隊(duì)去除了會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌識(shí)別的3-O克拉定糖基團(tuán),，引入了新型具有構(gòu)象限制的1-Z-丙烯基側(cè)鏈，恢復(fù)了紅霉素的藥效構(gòu)象,，發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 49, 289,；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(5): 1387；Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2015, 23(19): 6437,。率先披露了新靶點(diǎn)區(qū)域位置,，后被其它課題組培養(yǎng)的核糖體共單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)一步證實(shí)。
圖1 構(gòu)象限制側(cè)鏈（Z-1-丙烯）衍生物及其作用靶點(diǎn)
近期,，該團(tuán)隊(duì)又報(bào)道了柔性側(cè)鏈,，即丙基氨基甲?；饔门c同一靶點(diǎn),，豐富了抗耐藥菌結(jié)構(gòu)的多樣性,。優(yōu)選的化合物具有良好的殺菌活性，提示可能存在不同于傳統(tǒng)作用于核糖體的新型抗菌機(jī)制,，同時(shí)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示其半衰期長(zhǎng),，血藥濃度高，遠(yuǎn)優(yōu)于臨床對(duì)比藥物泰利霉素,。該文章最近發(fā)表于藥物化學(xué)頂級(jí)期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 171, 235-254,。第一作者是在讀碩士研究生李雪萌。（文章鏈接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302557 ）
圖2 柔性側(cè)鏈（丙基氨基甲?；┭苌锛捌潴w外體內(nèi)測(cè)試
耐藥菌還有一類(lèi)組成型耐藥菌,，即使不存在誘導(dǎo)基團(tuán)，也會(huì)表達(dá)甲基化轉(zhuǎn)移酶,，它們往往對(duì)多種類(lèi)型抗生素（如甲氧西林,、環(huán)丙沙星和阿奇霉素等）耐藥，是典型的超級(jí)耐藥菌,。針對(duì)這類(lèi)耐藥水平非常高的耐藥菌,，需要引入的新靶點(diǎn)具有高親和力。該團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈末端的雜芳基上引入氨基或者氨基甲?；〈?，可以提高抗耐藥菌活性，但是組成型細(xì)菌仍然對(duì)其不敏感（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(7): 1513-1524）,。 近期,，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了第四代紅霉素，通過(guò)雜合的手段引入3-羧基喹喏酮結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)有助于提高抗組成型耐藥菌活性,，但是活性中等，進(jìn)一步改造喹喏酮子結(jié)構(gòu),，首次引入了3-氨基甲?；鐾@得了很高的抗組成型耐藥菌活性,，同時(shí)對(duì)其它耐藥機(jī)制細(xì)菌的抗菌活性也非常優(yōu)異,，且優(yōu)于對(duì)比類(lèi)似結(jié)構(gòu)藥物如克拉霉素和環(huán)丙沙星等，與第三代抗耐藥菌紅霉素-泰利霉素體外活性相當(dāng)或更優(yōu)越,。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示優(yōu)選化合物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于泰利霉素,，有效避免了泰利霉素產(chǎn)生肝毒性的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，藥代性質(zhì)優(yōu)異，同時(shí)具有較低的代謝酶CYP3A4的抑制率,，安全性比泰利霉素高,，因?yàn)樵摯x酶負(fù)責(zé)代謝臨床上近一半的藥物。該文章最近發(fā)表于藥物化學(xué)頂級(jí)期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 169, 1-20,。第一作者是在讀碩士研究生馬聰璇,。（文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302053）
圖3 大環(huán)內(nèi)酯與喹喏酮雜合分子的抗耐藥菌活性及其藥代性質(zhì)
這些系列工作為抗菌藥物臨床前開(kāi)發(fā)提供了具有競(jìng)爭(zhēng)力的第四代抗耐藥菌紅霉素，也為北京理工大學(xué)融合醫(yī)工學(xué)一流學(xué)科群的建設(shè)提供了支持,。 同時(shí),，該團(tuán)隊(duì)利用科研成果，為國(guó)家權(quán)威機(jī)構(gòu)-中國(guó)食品藥品檢定研究院提供紅霉素產(chǎn)品的國(guó)家法定質(zhì)檢對(duì)照品,，如阿奇霉素,、克拉霉素和羅紅霉素的單個(gè)或者混合雜質(zhì)對(duì)照品，為最新版《中國(guó)藥典》此類(lèi)抗生素企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控從原粗略的效價(jià)評(píng)價(jià)到更精確的液相色譜評(píng)價(jià)的優(yōu)化和實(shí)施提供了質(zhì)量保障,。 上述工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的長(zhǎng)期支持（20602002,；81673335），以及北京市優(yōu)秀人才（2013D009011000002）和北京理工大學(xué)優(yōu)秀青年教師（2012YG1606）等計(jì)劃的支持,。
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