北理工前沿交叉院黃淵余課題組在《Biotechnology Advances》發(fā)表核酸藥物綜述論文
發(fā)布日期：2019-04-16 供稿：前沿交叉科學(xué)研究院
編輯：石殊倫 審核：王博 閱讀次數(shù)：近日，北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院黃淵余特別副研究員在生物技術(shù)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Biotechnology Advances》（IF="11.452）上發(fā)表RNA干擾藥物的綜述論文“RNAi" Therapeutic and Its Innovative Biotechnological Evolution”,，該論文介紹了2018年8月獲批上市的全球首款RNA干擾（RNAi）藥物Onpattro （Patisiran）的基本信息,，系統(tǒng)總結(jié)了目前RNAi藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)展,，回顧了RNAi藥物跌宕起伏的研發(fā)歷程，闡述了該新興制藥領(lǐng)域的關(guān)鍵核心技術(shù),，以及技術(shù)發(fā)展的演化歷程和最新研究進(jìn)展,，并對(duì)RNAi療法與核酸制藥的未來(lái)進(jìn)行了展望和討論,。該論文通訊作者是黃淵余特別副研究員，第一作者是課題組博士后翁郁華博士,。
圖1 核酸藥物作用通路
（a）小干擾RNA（siRNA）與（b）微小RNA（miRNA）的作用通路,；（c）miRNA拮抗核酸作用機(jī)制；（d）小激活RNA（saRNA）的工作模式,；（e）反義核酸（ASO）作用方式,；（f）信使RNA（mRNA）療法的特點(diǎn)
核酸制藥是未來(lái)生物醫(yī)藥發(fā)展的前沿領(lǐng)域，是繼小分子化合物,、抗體蛋白藥物之后的新一代醫(yī)藥技術(shù),。核酸制藥的代表成員包括小干擾RNA（siRNA）、反義核酸（ASO）,、微小RNA（miRNA）,、信使RNA（mRNA）等，其作用機(jī)制各有特點(diǎn),。RNA干擾現(xiàn)象于1998年被發(fā)現(xiàn),，很快于2006年被授予諾貝爾獎(jiǎng)。siRNA可通過(guò)剪切靶mRNA來(lái)阻斷致病基因表達(dá),，在惡性腫瘤,、代謝疾病、感染性疾病,、遺傳病,、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域均有優(yōu)良的制藥前景。近期獲批上市的siRNA藥物Onpattro可用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR,，也稱(chēng)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變,，F(xiàn)AP）引起的神經(jīng)損傷。目前全球共約有40余種siRNA藥物處于臨床研究階段,，其中8個(gè)藥物處于臨床III期階段,，后續(xù)獲批上市的siRNA藥物將明顯加速。
圖2 代表性RNAi藥物遞送技術(shù)
siRNA制藥的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和技術(shù)難題是如何實(shí)現(xiàn)安全高效的體內(nèi)遞送,，以及如進(jìn)行精細(xì)的化學(xué)修飾來(lái)顯著提高其成藥性,。從基礎(chǔ)研究到臨床開(kāi)發(fā)，該領(lǐng)域研究人員設(shè)計(jì)與研究了眾多不同性質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng),，包括脂質(zhì)體,、DPC載體、環(huán)糊精聚合物,、多肽、外泌體,、GalNAc-siRNA綴合物等,。其中脂質(zhì)體、DPC載體和GalNAc-siRNA綴合物均支持了系列siRNA藥物研發(fā)管線(xiàn)的建立和臨床研究。在經(jīng)歷了不斷的技術(shù)演化過(guò)程之后,，目前本領(lǐng)域主要的制藥公司針對(duì)肝細(xì)胞遞送均發(fā)展了GalNAc-siRNA綴合遞送平臺(tái),，同時(shí)也嘗試針對(duì)肺、腎,、腦,、眼等組織開(kāi)發(fā)新型遞送系統(tǒng)。與此同時(shí),，siRNA的修飾策略是另一項(xiàng)能決定藥物開(kāi)發(fā)成敗的關(guān)鍵技術(shù),。早期的修飾方案可支持納米化藥物的研發(fā)，這是因?yàn)榧{米載體對(duì)siRNA有一定的保護(hù)作用,，可防止酶的攻擊,。近期，更為精細(xì)和考究的siRNA修飾策略,，已可支持單次給藥后藥效持續(xù)數(shù)月,、甚至一年?？傊?，在siRNA遞送和修飾方面的技術(shù)演化，始終作為最關(guān)鍵的動(dòng)力引擎,，推動(dòng)著RNA干擾藥物的研發(fā),。
圖3 siRNA化學(xué)修飾的演化
與此同時(shí)，應(yīng)《Journal of Gene Medicine》主編Ernst Wagner教授（歐洲科學(xué)院院士,、德國(guó)慕尼黑大學(xué)藥學(xué)院教授）的邀請(qǐng),，課題組另一篇小綜述論文“Clinical advances of siRNA therapeutics”近期也在線(xiàn)發(fā)表，該文就目前siRNA藥物的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)闡述和討論,。
原文鏈接：Weng Y, Xiao H, Zhang J, Liang XJ, Huang Y*. RNAi therapeutic and its innovative biotechnological evolution. Biotechnol Adv. 2019 Apr 26. pii: S0734-9750(19)30071-0. doi: 10.1016/j.biotechadv.2019.04.012.
Hu B1, Weng Y1, Xia XH, Liang XJ, Huang Y*. Clinical advances of siRNA therapeutics. J Gene Med. 2019 May 9:e3097. doi: 10.1002/jgm.3097.
附作者簡(jiǎn)介：
黃淵余,，北理工前沿交叉科學(xué)研究院特別副研究員、課題組長(zhǎng),、博士生導(dǎo)師,，主要從事核酸技術(shù)與藥物的相關(guān)研究，目前在Nano Lett,、ACS Nano,、Biotechnol Adv等期刊發(fā)表SCI論文40余篇，論文總被引逾1500次,，H-index為22,；第一或通訊作者論文22篇，其中ESI高被引論文2篇（含熱點(diǎn)論文1篇）,；參編專(zhuān)著2部,、教材1部,；申請(qǐng)專(zhuān)利3項(xiàng)。主持承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng),、中國(guó)科協(xié)項(xiàng)目1項(xiàng),、北理工科技創(chuàng)新計(jì)劃創(chuàng)新人才項(xiàng)目1項(xiàng)等。是中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)納米生物學(xué)分會(huì)理事,、秘書(shū)長(zhǎng),，生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)納米醫(yī)學(xué)與工程分會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)造影技術(shù)分會(huì)（籌）委員,，北京核酸適配體交叉技術(shù)學(xué)會(huì)理事,；是Chinese Chemical Letters青年編委，是Biomaterials,、Theranostics,、ACS Appl Mater Interface、J Biomed Nanotechnol等約20種期刊的通訊審稿人,。
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