北理工課題組揭示溶酶體自噬與生物發(fā)生的分子機制
發(fā)布日期：2023-11-17 供稿：生命學(xué)院 攝影：生命學(xué)院
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近日，北京理工大學(xué)生命學(xué)院董磊教授研究團隊在國際自噬領(lǐng)域頂級期刊《Autophagy》上發(fā)表成果“SMURF1 controls PPP3/calcineurin complex and TFEB at a regulatory node for lysosomal biogenesis”,，揭示了SMURF1通過調(diào)控TFEB核轉(zhuǎn)位激活促進腫瘤細胞溶酶體再平衡的新機制,。
真核生物含有一種高度保守的信號通路會在三磷酸腺苷（ATP）水平降低（如在營養(yǎng)短缺或線粒體功能障礙）的情況下迅速激活。大多數(shù)癌癥細胞會利用或重編程這種保守的通路來促進蛋白質(zhì)再平衡穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)來維持其高增長的生長模式,。我們研究發(fā)現(xiàn)SMURF1在溶酶體損傷后在平衡的過程中發(fā)揮必不可少的作用。
圖1 SMURF1在溶酶體損傷中的重要作用
細胞通過一系列的機制將胞質(zhì)中的廢棄物質(zhì)包被進囊泡中,，與溶酶體融合實現(xiàn)降解,、回收、再利用維持細胞質(zhì)量控制穩(wěn)態(tài),。自噬降解是其過程中眾所周知非常重要的一環(huán),，參與如生理和病理炎癥，衰老,，感染,，免疫及癌癥發(fā)展等過程。自噬-溶酶體穩(wěn)態(tài)再平衡受到核心轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）的正向反饋機制受,。mTOR磷酸化TFEB S211從而抑制其進核,，同時，鈣調(diào)磷酸酶（PPP3/calcineurin）可以去磷酸化TFEB激活其進核啟動一系列與溶酶體生成,、自噬相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,。然而在溶酶體損傷情況下，致癌蛋白SMURF1在TFEB激活調(diào)控的過程中是否參與及其機制尚不明確,。董磊教授團隊長期致力于自噬蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和癌癥治療,，基于此前課題組的工作結(jié)果以及現(xiàn)有的報道表明，SMURF1在癌癥發(fā)展（2020,，Oncogene）,、聚集體與病原體的清除以及恢復(fù)內(nèi)膜損傷后的細胞穩(wěn)態(tài)等方面扮演重要角色,。對此董磊課題組深入研究了SMURF1在溶酶體內(nèi)膜損傷條件下的響應(yīng)，發(fā)現(xiàn)SMURF1可促進TFEB進核,。進一步的實驗和分析確立了一種LGALS3-SMURF1-PPP3/calcineurin復(fù)合體模型,，該復(fù)合體穩(wěn)定與活化TFEB，從而促進其核易位激活（圖2）,。其意義在于,，治療性損傷通常會破壞蛋白穩(wěn)定并誘導(dǎo)蛋白毒性應(yīng)激。殘留的藥物耐受細胞必須克服蛋白穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)中的失衡才能維持生存,。認知了腫瘤治療的潛在靶點SMURF1作為蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)再平衡中的重要影響,。
圖2 SMURF1通過調(diào)控TFEB核轉(zhuǎn)運進而促進溶酶體發(fā)生的具體過程與機制
此項研究，北京理工大學(xué)的夏琴副研究員為第一作者,，北京理工大學(xué)的董磊教授為通訊作者,。合作單位包括北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京生物技術(shù)研究所和北京蛋白質(zhì)組學(xué)鳳凰中心,。該工作得到了國家自然科學(xué)基金,、北京市自然科學(xué)基金等項目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2267413
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