北理工課題組在大麻二酚作用機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展
發(fā)布日期：2024-08-05 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院 攝影：化學(xué)與化工學(xué)院
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8月2日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院于明加副研究員和溫鴻亮副教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表了題為“Unlocking the Reverse Targeting Mechanisms of Cannabidiol: Unveiling New Therapeutic Avenues”的研究論文（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01353）,。該團(tuán)隊(duì)在針對(duì)大麻二酚分子機(jī)制的深入研究中取得了重要進(jìn)展,，特別是其作為部分激動(dòng)劑與GPR18靶點(diǎn)蛋白相互作用方面的新發(fā)現(xiàn),。這一成果不僅加深了我們對(duì)大麻二酚生物活性的理解，也為未來(lái)基于大麻二酚的新型藥物的開(kāi)發(fā)奠定了理論基礎(chǔ),。
大麻二酚作為大麻植物中的關(guān)鍵生物活性成分,，具有多種藥理作用，包括神經(jīng)保護(hù),、鎮(zhèn)痛,、抗炎、抗氧化及抗癲癇等,，這些特性使得大麻二酚成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),。盡管大麻二酚在醫(yī)藥領(lǐng)域展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景，但其具體的作用機(jī)制尚未完全闡明,，這限制了其在醫(yī)療的深入應(yīng)用,。因此，深入研究大麻二酚與其潛在靶點(diǎn)的相互作用機(jī)制顯得尤為重要,。
圖1 大麻二酚潛在靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與作用機(jī)制研究
團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)目標(biāo)蛋白捕獲技術(shù),，首次確認(rèn)了GPR18作為大麻二酚的潛在作用靶點(diǎn)。通過(guò)深入分析,，發(fā)現(xiàn)大麻二酚作為部分激動(dòng)劑,，能夠激活p42/p44 MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的遷移,。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了人們對(duì)大麻二酚生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí),，也為相關(guān)疾病的治療提供了新的策略。
為了進(jìn)一步探索大麻二酚與GPR18之間的具體作用模式,，團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了誘導(dǎo)契合對(duì)接技術(shù),，并結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬和拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬等先進(jìn)融合計(jì)算手段。誘導(dǎo)契合對(duì)接結(jié)果顯示,，大麻二酚與GPR18的結(jié)合親和力低于四氫大麻酚,，證實(shí)了GPR18的活性口袋不一定是部分激動(dòng)劑的首選。分子動(dòng)力學(xué)模擬進(jìn)一步揭示了大麻二酚-GPR18復(fù)合物在200 ns期間的穩(wěn)定構(gòu)象變化,，發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)改變活性口袋內(nèi)關(guān)鍵殘基的距離來(lái)觸發(fā)GPR18的激活,。與大麻二酚相比，四氫大麻酚作為完全激動(dòng)劑,，在與GPR18結(jié)合時(shí)展現(xiàn)出相對(duì)“亞穩(wěn)態(tài)”的構(gòu)象,，說(shuō)明可能形成了一種“收縮空間”，通過(guò)增加活性口袋的機(jī)械約束實(shí)現(xiàn)其完全激動(dòng)作用,。
圖2 GPR18無(wú)配體狀態(tài)下以及大麻二酚-GPR18和四氫大麻酚-GPR18復(fù)合物在分子動(dòng)力學(xué)模擬過(guò)程中關(guān)鍵殘基的Cα距離
拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬則直觀展示了部分激動(dòng)大麻二酚和完全激動(dòng)劑四氫大麻酚對(duì)GPR18活性口袋作用的顯著影響,，以及它們與受體結(jié)合后的構(gòu)象穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)行為差異。這些結(jié)構(gòu)上的差異為理解大麻二酚和四氫大麻酚與GPR18結(jié)合的不同機(jī)制提供了重要依據(jù)。
圖3 GPR18-大麻二酚與GPR18-四氫大麻酚復(fù)合物在拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬下關(guān)鍵結(jié)合殘基Cα距離變化
這些發(fā)現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)大麻二酚藥物作用的潛在靶點(diǎn)GPR18,，揭示了部分激動(dòng)劑和完全激動(dòng)劑分子作用機(jī)制差異,，豐富大麻二酚靶向作用分子機(jī)制方法學(xué)等內(nèi)容提供了理論基礎(chǔ)，對(duì)藥物研發(fā)具有重大意義,。
文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01353
本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金,、北京理工大學(xué)青年教師學(xué)術(shù)啟動(dòng)計(jì)劃和北京理工大學(xué)科技創(chuàng)新計(jì)劃-科研基地科技支撐專(zhuān)項(xiàng)計(jì)劃資助。
附作者簡(jiǎn)介：
曾雯,，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,、長(zhǎng)三角研究生院碩士生。
于明加,，北京理工大學(xué)副研究員,，主要從事智能藥物設(shè)計(jì)算法開(kāi)發(fā)以及重大疾病相關(guān)的新藥創(chuàng)制；溫鴻亮,，北京理工大學(xué)副教授,，主要從事藥物代謝產(chǎn)物中具有生物活性化合物的研究，參與國(guó)家一類(lèi)新藥川丁特羅的開(kāi)發(fā)及一系列仿制藥物的開(kāi)發(fā),。
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